許明傳社會福利公益信託基金
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Sep 19,2019
許明傳肺癌防治獎助金
本獎助金係由許明傳先生的夫人許張美麗女士所提議,主要是為贊助肺癌(尤其肺腺癌)預防及診治上的相關研究。
有識於基礎及臨床醫學的卓越構思,需要更多社會公益的投入與支持方可實現,故提供本獎學金贊助之,以期最終能達到紀念及彰顯許明傳先生,一生回饋社會及助醫他人的心念。
『許明傳社會福利公義信託基金』肺癌防治獎助金
研究計畫報告書
中文:探討長鏈非編碼核糖核酸HCG11在促進肺腺癌細胞癌幹化和EGFR TKI抗藥性的角色
英文:Investigate the role of long non-coding RNA HCG11 in promoting cancer stemness and EGFR TKI resistance of lung adenocarcinoma
中文摘要:
近年來, 肺癌的個人化醫療越來越被重視,主要是藉由偵測基因突變,而給予相對應的標靶藥物,特別是針對上皮生長因子受器(EGFR)開發出一些小分子tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKIs)(如: gefitinib、erlotinib),這類藥物對帶有上皮生長因子受器突變的肺腺癌病患產生明顯的療效,雖然這類藥物一開始有很好的治療反應,但無法避免地在治療一段時間後,最終還是會產生抗藥性。最常見引起第一代及第二代EGFR-TKI抗藥性的原因就是後天性的EGFR T790M點突變。目前第三代標靶藥物osimertinib (AZD9291)可以針對帶有EGFR T790M的肺癌細胞產生良好的治療效果,然而肺癌細胞最後依然會對EGFR第三代標靶藥物產生抗藥,而且,抗藥的機制變得非常複雜。因此,我們需要更近一步研究了解腫瘤對osimertinib產生抗藥性的機制。
我們使用網路上預測軟體以及使用TaqMAN Low Density Array (TLDA)對EGFR TKI敏感的細胞株(PC-9)及抗藥性的細胞株(PC-9/gef) 分析, 發現miR-204在EGFR TKI抗藥性的細胞表現量較低,因此,miR-204可能為一個影響抗藥性的調控因子。藉由測定病人吃藥前的血中miR-204 level,發現miR-204高表現量的病人,使用EGFR TKI後疾病控制時間較長,產生抗藥性的時間較晚,從細胞學實驗中,也發現對第三代EGFR TKI (osimertinib)抗藥性的細胞有較低的miR-204表現,而過量表現miR-204可以重新恢復抗藥性的細胞對osimertinib的敏感性,並且增加EGFR TKI造成細胞的凋亡,同時,在EGFR TKI敏感的細胞抑制miR-204的表現會增加腫瘤幹細胞特性,包括sphere formation增加, 腫瘤幹細胞基因(Oct4, Nanog, SOX2)的活化,以上這些發現miR-204的減少會增加腫瘤幹細胞特性,進而造成EGFR TKI的抗藥性,在臨床腫瘤及惡性胸水的收集分析上,也分別看見有較高miR-204表現的可以使用標靶藥物較長的無疾病進展。我們藉由軟體預測miR-204下游的控制基因為Oct4,接著再以雙螢光素酶檢測法同時證明Oct4為miR-204直接調控標的物。
根據文獻分析,miRNA的功能會受到lncRNA的調控,而lncRNA具有多種的調控機制,我們從基因資料庫比對與miR-204序列互補的lncRNA,發現到lncRNA-HCG11與miR-204序列互補,因此猜測HCG11可能藉由吸附miR-204進而破壞miR-204與下游標的的交互作用,或是直接造成miR-204分解。而在EGFR TKI抗藥性肺癌細胞,相對於EGFR TKI敏感的細胞有較高的HCG11表達,而在EGFR TKI抗藥性肺癌細胞去高度表達miR-204,則可以見到HCG11表達量的明顯下降,可見兩者有一定的相關聯。我們將繼續深入探討HCG11如何調控miR-204,以及HCG11/miR-204/Oct4訊息傳遞路徑是否能影響癌幹細胞生成與標靶藥物抗藥性的發生,進而希望藉此找出克服的方法,這將對肺癌的治療開創一個新的時代。
108年許明傳肺癌防治獎助金研究計畫結果報告書
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